作为所有癌症死亡的主要原因，肺癌与吸烟密切相关。香烟烟雾中的化学致癌物，如多环芳烃(PAH)，会引起DNA损伤，从而导致致癌突变。尽管吸烟者患肺癌的风险取决于吸烟剂量，但尚不清楚这种增加的风险是否反映了正常肺细胞中体细胞突变积累率的增加。
年4月11日，阿尔伯特·爱因斯坦医学院JanVijg（杨·维吉，上海交大医学院单细胞组学与疾病研究中心主任）等团队在NatureGenetics在线发表题为“Single-cellanalysisofsomaticmutationsinhumanbronchialepithelialcellsinrelationtoagingandsmoking”的研究文章，该研究对33名年龄在11至86岁之间、吸烟史从不吸烟到包年（每天吸烟的包数x吸烟年数）不等的参与者进行近端支气管基底细胞的单细胞全基因组测序。
该研究发现从不吸烟者的单核苷酸变异和小插入和缺失的频率随着实际年龄的增长而增加，吸烟者的突变频率显著升高。当与吸烟进行包/年作图时，突变跟随癌症风险的线性增加，直到大约23包年，之后没有观察到突变频率进一步增加，这表明个体选择避免突变。已知的肺癌定义的突变特征与年龄和吸烟有关。没有观察到肺癌驱动基因中体细胞突变的显著富集。
作为所有癌症死亡的主要原因，肺癌与吸烟密切相关。香烟烟雾中的化学致癌物，如多环芳烃(PAH)，会引起DNA损伤，从而导致致癌突变。
流行病学研究估计肺癌的风险与终生吸烟总剂量、持续时间、强度和戒烟时间有关。据报道，70%的与吸烟相关的死亡率发生在高龄人群中，80-90%的终生吸烟者从未患过肺癌。从分子和遗传机制的角度解释来自人群队列的这些观察是必不可少的，但在很大程度上受到缺乏全面的分子风险评估的限制，包括早期致癌作用的分子评估。
尽管来自吸烟者的肺癌肿瘤细胞通常包含数以万计的从干/祖细胞遗传并在肿瘤进展过程中积累的体细胞突变，很少有人研究正常人近端支气管基底细胞(PBBCs)的体细胞突变情况，PBBCs是基于气道构造和细胞标志物的鳞状细胞癌的主要候选祖细胞。此类研究的主要挑战是体细胞突变的随机性和稀疏性，这些突变因细胞而异。为了识别体细胞突变并准确估计它们在正常组织中的频率，单细胞全基因组测序(WGS)是必要的，因为每个细胞在其一生中都会获得其独特的一组体细胞突变。
吸烟者PBBC中的突变积累（图源自NatureGenetics）
在最近的一项研究中，通过将单细胞培养成克隆来量化正常支气管上皮中的突变负荷，然后使用常规测序和变异识别方法对其进行WGS和突变鉴定。对16名个体的分析揭示了吸烟和衰老对突变频率的复合影响。然而，为了定量评估衰老和吸烟剂量对突变负担的影响，需要对一个更大的队列进行系统分析，该队列由不同年龄的从不吸烟者和具有各种不同终生吸烟剂量的吸烟者组成。
最近，开发了准确的方法，用于对单细胞突变进行定量、全基因组分析。这避免了长期的克隆扩增，这既费时又可能引入额外的突变。在这里，该研究利用这种方法从14名11-86岁的从不吸烟者和19名44-81岁的吸烟者中生成了正常人支气管上皮细胞的单细胞、全基因组体细胞突变谱。因此，该研究能够定量分析由渐进年龄和终生接触烟草烟雾引起的单个支气管上皮细胞的突变负荷，以剖析这两个关键致癌因素的各自影响。
该研究对33名年龄在11至86岁之间、吸烟史从不吸烟到包年（每天吸烟的包数x吸烟年数）不等的参与者进行近端支气管基底细胞的单细胞全基因组测序。
该研究发现从不吸烟者的单核苷酸变异和小插入和缺失的频率随着实际年龄的增长而增加，吸烟者的突变频率显著升高。当与吸烟进行包/年作图时，突变跟随癌症风险的线性增加，直到大约23包年，之后没有观察到突变频率进一步增加，这表明个体选择避免突变。已知的肺癌定义的突变特征与年龄和吸烟有关。没有观察到肺癌驱动基因中体细胞突变的显著富集。
友情提醒：吸烟有害健康，不抽烟是最健康的选择。
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