N6-甲基腺苷(m6A)修饰在肾脏疾病中的作用在很大程度上是未知的。
年4月13日，安徽医科大学孟晓明及吴永贵共同通讯在ScienceTranslationalMedicine（IF=18）在线发表题为“InhibitionofMETTL3attenuatesrenalinjuryandinflammationbyalleviatingTAB3m6AmodificationsviaIGF2BP2-dependentmechanisms”的研究论文，该研究描述了N6-腺苷-甲基转移酶样3(METTL3)的作用，其在不同急性肾损伤(AKI)模型以及人体活检和培养的肾小管上皮细胞(TECs)中的肾小管中表达升高。METTL3沉默缓解了TECs中肾脏炎症和程序性细胞死亡，以响应肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、顺铂和脂多糖(LPS)的刺激，而METTL3过表达具有相反的效果。
从小鼠肾脏中条件性敲除METTL3可减轻顺铂和缺血/再灌注(I/R)诱导的肾功能障碍、损伤和炎症。此外，通过m6A甲基化RNA免疫沉淀测序和RNA测序，TAB3[TGF-β活化激酶1(MAP3K7)结合蛋白3]被鉴定为METTL3的靶标。TAB3的稳定性通过IGF2BP2（胰岛素样生长因子2结合蛋白2）与其m6A修饰的终止密码子区域的结合而增加。然后在体外和体内探索TAB3的促炎作用。腺相关病毒9(AAV9)介导的METTL3沉默减轻了顺铂和LPS诱导的AKI小鼠模型中的肾损伤和炎症。
该研究进一步将Cpd-鉴定为一种METTL3抑制剂，与先前鉴定的METTL3抑制剂S-腺苷-L-同型半胱氨酸相比，它对顺铂和缺血/再灌注诱导的肾损伤和炎症具有更好的保护作用。总的来说，METTL3促进了TAB3的m6A修饰，并通过IGF2BP2依赖性机制增强了其稳定性。METTL3的遗传和药理学抑制均能减轻肾损伤和炎症，这表明METTL3/TAB3轴是治疗AKI的潜在靶点。
表观遗传修饰在许多疾病的发生发展中发挥着重要作用。N6-甲基腺苷(m6A)是最常见和最丰富的RNA修饰之一。越来越多的证据表明，m6ARNA修饰是一个动态且可逆的事件。甲基转移酶（m6Awriters），包括METTL3、METTL14和WTAP，以及去甲基化酶（m6A擦除器），包括FTO和ALKBH5，有助于沉积和去除这种修饰。
m6A修饰可以调节mRNA的剪接、翻译和衰变速率，从而影响生物过程，包括细胞分化、胚胎发育和应激反应。尽管最近的一项研究确定了蛋氨酸-METTL3-m6A轴在多囊肾病中的病理作用，但m6A修饰在肾病中的作用在很大程度上是未知的。
急性肾损伤(AKI)定义为肾功能突然下降，其特征是不受控制的炎症和程序性细胞死亡。目前缺乏针对AKI的特异性和有效的治疗方法。在之前的一项研究中，FTO的DNA甲基化诱导了PPAR-α中腺苷的m6A甲基化，从而增加了酒精引起的肾损伤。最近的一项研究还表明，METTL3在缺血/再灌注(I/R)诱导的AKI模型中被诱导。然而，尚未进行METTL3在体内的功能验证和潜在机制的分析。
通过MeRIP-seq和RNA-seq识别METTL3靶标（图源自ScienceTranslationalMedicine）
该研究描述了N6-腺苷-甲基转移酶样3(METTL3)的作用，其在不同急性肾损伤(AKI)模型以及人体活检和培养的肾小管上皮细胞(TECs)中的肾小管中表达升高。METTL3沉默缓解了TECs中肾脏炎症和程序性细胞死亡，以响应肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、顺铂和脂多糖(LPS)的刺激，而METTL3过表达具有相反的效果。
从小鼠肾脏中条件性敲除METTL3可减轻顺铂和缺血/再灌注(I/R)诱导的肾功能障碍、损伤和炎症。此外，通过m6A甲基化RNA免疫沉淀测序和RNA测序，TAB3[TGF-β活化激酶1(MAP3K7)结合蛋白3]被鉴定为METTL3的靶标。TAB3的稳定性通过IGF2BP2（胰岛素样生长因子2结合蛋白2）与其m6A修饰的终止密码子区域的结合而增加。然后在体外和体内探索TAB3的促炎作用。腺相关病毒9(AAV9)介导的METTL3沉默减轻了顺铂和LPS诱导的AKI小鼠模型中的肾损伤和炎症。
该研究进一步将Cpd-鉴定为一种METTL3抑制剂，与先前鉴定的METTL3抑制剂S-腺苷-L-同型半胱氨酸相比，它对顺铂和缺血/再灌注诱导的肾损伤和炎症具有更好的保护作用。总的来说，METTL3促进了TAB3的m6A修饰，并通过IGF2BP2依赖性机制增强了其稳定性。METTL3的遗传和药理学抑制均能减轻肾损伤和炎症，这表明METTL3/TAB3轴是治疗AKI的潜在靶点。
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