PH20是人类透明质酸酶家族的成员，可降解细胞外基质中的透明质酸并控制肿瘤进展。抑制DNA甲基转移酶(DNMT)会导致透明质酸水平升高；然而，DNMT抑制剂是否控制PH20仍不清楚。年3月21日，北京大学张宏权及于宇共同通讯在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=18）在线发表题为“TheDNMT1-PAS1-PH20axisdrivesbreastcancergrowthandmetastasis”的研究论文，该研究报告了DNMT1抑制剂地西他滨通过激活长链非编码RNAPHACTR2-AS1(PAS1)来抑制PH20的表达。PAS1与RNA结合蛋白vigilin和组蛋白甲基转移酶SUV39H1形成三元复合物。PAS1和vigilin之间的相互作用维持了PAS1的稳定性。同时，PAS1招募SUV39H1触发PH20的H3K9甲基化，导致其沉默。在功能上，PAS1通过抑制PH20至少部分抑制乳腺癌的生长和转移。地西他滨和直接与SUV39H1结合的PAS1-30nt-RNA的联合治疗有效地阻断了小鼠乳腺癌的生长和转移。总之，DNMT1、PAS1和PH20构成了控制乳腺癌生长和转移的调节轴。这些发现表明DNMT1-PAS1-PH20轴是乳腺癌的潜在治疗靶点。
RNA结合蛋白是癌症中mRNA和非编码RNA的重要调节因子。Vigilin，也称为高密度脂蛋白结合蛋白Hdlbp，是一种高度保守的RNA结合蛋白，含有15个串联的KH结构域。它可以结合多种RNA来调节mRNA的翻译、运输和稳定性。此外，vigilin还与组蛋白甲基转移酶SUV39H1相互作用，参与异染色质的形成。然而，vigilin是否靶向长链非编码RNA(lncRNA)并影响其稳定性尚不清楚。
LncRNA是具有多个核苷酸的转录本，缺乏蛋白质编码潜力。尽管已鉴定出数千种lncRNA，但其中只有少数在癌症进展中具有很好的特征。lncRNAPHACTR2-AS1（也称为NR和LncIHS）最初被发现可促进肝细胞癌中的细胞增殖和侵袭。然而，PHACTR2-AS1(PAS1)在乳腺癌中起相反的作用。PAS1表达在乳腺癌中受到抑制，较低的PAS1水平预示着乳腺癌患者的不良预后。PAS1直接与核糖体DNA结合并抑制核糖体合成，最终阻止乳腺癌的发展。然而，PAS1减弱乳腺癌转移的确切机制尚不清楚。
透明质酸对于形成细胞外基质和介导细胞间相互作用至关重要。透明质酸酶负责降解透明质酸；因此，它们在癌症进展中发挥着重要作用。透明质酸酶家族包括Hyal-1、Hyal-2、Hyal-3、Hyal-4、PH20和人类基因组中的假基因。Hyal-1、Hyal-2和PH20具有透明质酸酶活性用于透明质酸水解。透明质酸酶家族成员在不同癌症中具有不同的表达谱。
文章模式图（图源自SignalTransductionandTargetedTherapy）
Hyal-1在膀胱癌中显著过表达，已被用作膀胱癌的诊断标志物。Hyal-1、2、3和PH20的活性在结直肠癌中增加，Hyal-1和Hyal-2表达水平越高，侵袭性越强。在乳腺癌中，Hyal-1充当肿瘤促进剂，其过表达促进癌细胞生长。此外，Hyal-2还与乳腺癌细胞的侵袭性有关。Hyal-1和Hyal-3在肺癌细胞中的表达升高。PH20（也称为SPAM1）在精子表面特异性表达，参与精卵融合过程。PH20的异常表达与前列腺癌、喉癌和乳腺癌的进展有关。然而，在癌症中调节PH20表达的机制仍然未知。
DNA甲基转移酶(DNMT)是维持DNA甲基化的关键酶。DNMT抑制剂可以通过降低DNA甲基化水平来诱导沉默的肿瘤抑制因子的重新表达。有两种FDA批准的DNMT抑制剂，5-aza-2-deoxycytidine（地西他滨）和5-aza-cytidine（阿扎胞苷），它们作为核苷类似物掺入新合成的DNA链中。这两种药物已成功用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓恶性血液病。然而，DNMT抑制剂在实体瘤治疗中的疗效仍不清楚。
在这项研究中，报道了一种DNMT1抑制剂通过激活PAS1来控制PH20的表达。DNMT抑制剂地西他滨和PAS1-30nt-RNA的联合治疗有效地阻断了乳腺肿瘤的生长和转移。
参考消息：