成体组织中的干细胞不断增殖和分化产生新的子细胞，以补充失去的已分化细胞，从而维持组织内环境的稳定。破坏干细胞增殖和分化的平衡控制会导致干细胞过度增殖或早衰分化，最终导致包括癌症和早衰在内的各种疾病。然而，如何正确控制干细胞增殖仍然难以捉摸。
年4月14日，首都师范大学生命科学学院李周华教授课题组在StemCellReports在线发表题为”AuxilinregulatesintestinalstemcellproliferationthroughEGFR“的研究论文，该研究发现Auxilin(Aux)主要通过EGFR信号传导限制肠道干细胞(ISC)增殖。
aux耗竭导致ISC过度增殖和中肠稳态破坏，这不太可能是由Notch信号缺陷引起的。Aux在多种类型的肠细胞中表达。有趣的是，aux耗竭导致EGFR信号显著增加，EGFR在质膜上的强烈积累和EGFR配体响应组织应激的表达增加。此外，Aux与EGFR共同定位和关联。最后，阻断EGFR信号完全抑制了aux耗尽引起的缺陷。总之，这些数据表明，Aux主要保护EGFR激活以保持适当的ISC增殖率以维持中肠稳态。
成体组织中的干细胞不断增殖和分化产生新的子细胞，以补充失去的已分化细胞，从而维持组织内环境的稳定。破坏干细胞增殖和分化的平衡控制会导致干细胞过度增殖或早衰分化，最终导致包括癌症和早衰在内的各种疾病(1-3)。特别是，已经有相关报道各种肿瘤发生源于肿瘤干细胞（cancerstemcells，CSCs），它是肿瘤发生、潜伏和复发的驱动力(4-6)。因此，深入研究干细胞增殖的潜在机制对于理解稳态调控和研发人类疾病包括癌症治疗方法是至关重要的。目前，干细胞增殖是如何被精确调控的仍然不清楚。
黑腹果蝇是研究干细胞调控机制和组织稳态的模式生物，果蝇中肠组织已经被证明是研究干细胞调控机制和肿瘤发生的优质模型。果蝇中肠与哺乳动物小肠具有相似的发育模式、细胞组成和遗传调控机制，研究果蝇中肠肠道稳态机制对于人类肠道疾病的治疗也具有十分重要的理论意义(7-11)。目前，尽管目前已有许多内源蛋白因子和信号通路被鉴定出具有调控肠道干细胞（ISC）增殖的功能(12)，但仍然有大量的蛋白因子和其具体调控机制是未知的。
文章模式图（图源自StemCellReports）
李周华课题组为了深入探究调控肠道干细胞增殖的内源因子及其调控机制，首先使用RNAi品系进行了大规模的遗传筛选，筛选出了包括Aux在内的一系列调控肠道干细胞增殖与分化的内源因子。并通过大量的细胞、遗传和生化等方法以阐明Aux的分子作用机制。研究结果显示，Aux负调控ISC增殖。在前体细胞（ISC和成肠细胞EB）中Aux功能缺失导致ISC大量增殖和肿瘤发生。Aux主要在前体细胞中表达。以前的研究发现Aux通过内吞途径调控Notch信号的配体来调控Notch信号激活，但是在肠道干细胞中，Aux的缺失几乎不影响Notch信号的激活，暗示Aux很可能通过其他信号通路调控ISC增殖。
进一步的研究发现Aux及其它参与内吞途径的组份如Rab5和Dynamin缺失后，EGFR信号被高度激活，且EGFR高度积累，显示Aux通过调控ISC细胞表面的EGFR水平来调控ISC增殖。Aux与EGFR结合以介导其内吞失活，使ISC中EGFR信号处于低水平激活状态。Aux缺失后，ISC过度增殖导致肠道组织受到胁迫，进而分泌EGFR的配体EGF。分泌的EGFR配体和高度积累的EGFR共同作用，进一步加强了ISC的增殖和肿瘤发生。综上，在ISC中Aux通过内吞途径精细调控ISC表面EGFR的水平，这对维持组织稳态及肿瘤发生非常重要。该研究揭示了干细胞中的表皮生长因子受体的蛋白水平和活性必须受到严格控制，而受到胁迫的肠道组织被动成为肿瘤细胞增殖的帮凶，这项研究成果为干细胞如何正确调控组织稳态和肿瘤发生提供了新的理解。
首都师范大学生命科学学院届博士生赵航为该论文第一作者，生命科学学院李周华教授为该论文通讯作者。李周华教授实验室的任雪菁、孔瑞艳、石林和李铮冉等研究生、首都医科大学马芮博士、普渡大学张邱毅（HenryCChang）教授和国立健康研究所陈俊宏（Chun-HongChen）教授对此工作做出了重要贡献。该研究工作得到了各位同行的大力支持并受到国家自然基金委重大研究计划“细胞器互作网络及其功能研究”培育项目、国家自然基金委面上项目和北京市教育委员会-自然基金联合重点项目的支持。
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参考消息：