急性早幼粒细胞白血病是由原癌蛋白PML/RARα驱动的，它破坏了PML核体的构筑。PML-NBS在肿瘤抑制中起着关键作用，PML/RARα介导的它们的破坏加速了APL的发病。然而，PML-NB的破坏机制仍然不清楚。
年2月22日，浙江大学应美丹团队在CellDeathDifferentiation（IF=16）杂志上发表了题为“DeneddylationofPML/RARareconstructsfunctionalPMLnuclearbodiesviaorchestratingphaseseparationtoeradicateAPL”的研究论文，该研究揭示了在APL中NB组装的失败是由于Nedd类泛素化修饰诱导的PML/RARα的异常相分离所致。
从机制上讲，PML/RARα连接在RARα部分，这种连接增强了其与DNA的结合能力，进一步阻碍了PML部分的相分离，从而破坏了PMLNB的结构。相应地，PML/RARα的Deneddylation可以恢复其相分离过程，重建功能正常的NBs，并激活RARα信号，从而抑制PML/RARα诱导的白血病发生。MLN对neddylation的药理抑制在体外和体内都能根除APL细胞。总之，该研究阐明了PML/RARα驱动的NB破坏的相分离机制，并强调了靶向neddylation用于根除APL。
在90%以上的急性早幼粒细胞白血病细胞中，由于t(15；17)染色体易位，导致PML与RARα融合，破坏了PML核体的构筑。PMLNB是一种直径0.2-1μm的无膜结构，对肿瘤抑制至关重要。PMLNBS招募伙伴来促进细胞凋亡和/或衰老，调节细胞周期，抑制细胞迁移，并阻止肿瘤相关血管生成，最终抑制癌症发生。因此，PML/RARα对PMLNB的破坏对白血病的发生至关重要。尽管NB断裂现象已经被观察到很长一段时间了，但它的机制仍不清楚。阐明PML/RARα介导的NB破坏的机制对于了解APL的发病机制具有重要意义。
为了确定PML/RARα介导的NB破坏的机制，该研究筛选了大约种信号通路抑制剂，并鉴定了两种能诱导PML/RARα重塑NBS的信号通路抑制剂。Neddylation是一种翻译后修饰，泛素样分子NEDD8通过E1/E2/E3酶联结到底物上，参与多种生理和病理过程。在这里，该研究讨论了Neddylation在PML/RARα破坏的NB过程中所起的作用。
抑制PML/RARαneddylation可以根除急性早幼粒细胞白血病（图片源自CellDeathDifferentiation）
最近，越来越多的证据表明，相分离是一种物理过程，在细胞凝聚物组装过程中发挥着关键作用，例如，几个无膜细胞器(核仁、Cajal小体和Notch胞内域(NICD)核体)。考虑到PMLNB是一种经典的无膜细胞器，它也可能表现出类似的特征。重要的是，PMLNBS似乎在细胞内是动态的。
在同一种细胞类型中经常观察到不同数量、大小和集中的PMLNBS，并且这些动态特征是高度应力敏感的。此外，PMLNB架构与相分离的模型高度一致。与PMLNBS的动力学特性和类相分离的结构组成相一致，推测PML可能会诱导相分离来构建PMLNBS。相反，PML/RARα融合蛋白不能形成NB结构，这可能是异常相分离的结果。此外，翻译后修饰被认为是相分离的关键调节因子。因此，相分离和PML-NB中断之间的相关性值得进一步研究。
在这项研究，该研究报道了PML/RARα位于RARα区，抑制PML/RARα的缺失可显著诱导PMLNBS的重组。从机制上讲，PML/RARα的断裂增强了其与DNA的结合能力，进一步破坏了PML部分的相分离，从而破坏了PMLNB的形成。PML/RARαDeneddylation后可恢复融合蛋白的相分离，进而重建PMLNB和RAR-α信号通路，显著阻断白血病细胞的自我更新，抑制白血病的发生。
总之，该研究对PML/RARα的缺失通过削弱相分离来干扰PMLNB形成的机制提供了新的见解，并建议将其作为治疗急性早幼粒细胞白血病的潜在选择。
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