儿童接触乙肝病毒通常会发展为慢性乙肝(CHB)。尽管乙肝表面抗原(HBs)特异的CD8+T细胞有助于化解乙肝病毒感染，但在慢性乙肝患者中，它们优先未被检测到。此外，这种很少被检测到的乙肝表面抗原特异性CD8+T细胞的机制仍未被探索。
年3月7日，复旦大学袁正宏团队在JournalofExperimentalMedicine（IF=14）杂志在线发表了题为“MonocyticMDSCshomingtothymuscontributetoage-relatedCD8+TcelltoleranceofHBV”的研究论文，该研究发现在年轻人而不是成年CHB患者中，HBSAg特异性CD8+T细胞的频率与单核细胞髓系抑制细胞(mMDSCs)的扩增呈负相关，而在成年CHB患者中，HBSAg通过激活ERK1/2和IL-6上调mMDSCs上CCR9的表达。
因此，CCL25和CCR9的相互作用介导了mMDSCs的胸腺归巢，导致外周HBs抗原的交叉提呈，转移到胸腺髓质，进而促进了HBsAg特异性CD8+T细胞的死亡。在小鼠中，mMDSCs的过继转移选择性地消除了HBsAg特异性CD8+T细胞，帮助HBV以CCR9依赖的方式持续存在。总之，该研究结果揭示了一种在慢性HBV感染中建立对HBsAg的特异性CD8+T耐受性的新机制。
另外，年11月15日，复旦大学袁正宏及陈捷亮共同通讯在Hepatology在线发表题为“HepatitisBViruscccDNAMinichromosomesinDistinctEpigeneticTranscriptionalStatesDifferinTheirVulnerabilitytoDamage”的研究论文，该研究发现处于不同表观遗传转录状态的HBVcccDNA微染色体在细胞分裂过程中显示出相似的减少率，但在它们对靶向核酸酶和抗病毒剂的可及性方面存在显著差异。cccDNA的表观遗传致敏使其更容易受到损伤，并可能有助于治愈HBV（点击阅读）。全球估计有2.57亿人患有慢性乙型肝炎(CHB)病毒(HBV)感染，这是导致肝细胞癌发展的最重要的致病因素之一。95%以上的HBV暴露在成人中具有自限性，但是婴儿和儿童的慢性化率很高。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)清除表明功能性治愈很难在年轻时接触HBV的患者中实现。
最近的研究表明，靶向不同HBV蛋白（如聚合酶和HBcAg）的CD8+T细胞具有不同的特征。特别是在慢性乙型肝炎患者中很少检测到HBsAg特异性CD8+T细胞，但在急性和治愈性HBV感染中表现良好，这些在慢性乙型肝炎患者中很少检测到的HBsAg特异性CD8+T细胞应该是难以实现HBV功能性治愈的重要原因。然而，这些在慢性乙型肝炎患者中很少检测到的HBsAg特异性CD8+T细胞背后的机制仍未探索。
髓系抑制细胞(MDSCs)对抗原特异性CD8+T细胞具有很强的免疫抑制活性。以前的研究报道大量HBsAg促进CHB中的单核细胞MDSC(mMDSC)的极化。该研究此收集了2个月至62岁CHB患者的血液样本，发现HBsAg特异性CD8+T细胞随着年龄的增长而减少，这与最新研究报告的CHB患者中HBsAg特异性CD8+T细胞与年龄相关的减少是一致的。此外，研究人员发现mMDSCs与婴儿和儿童的HBsAg特异性CD8+T细胞呈负相关，但与成人无关，这表明mMDSCs可能以与年龄相关的方式调节HBsAg特异性CD8+T细胞。
有趣的是，该研究发现来自慢性乙型肝炎患者的mMDSCs表达高水平的CCR9，它通常介导免疫细胞的胸腺募集。这些携带和交叉呈递HBsAg的CCR9+mMDSC可以迁移到胸腺髓质并选择性地消除HBsAg特异性CD8+T细胞，从而导致HBV持续存在。该研究还发现，用抗体阻断CCR9可以有效抑制mMDSCs的胸腺迁移，并可以挽救HBsAg特异性CD8+T细胞，从而导致HBV持久性的中断。
mMDSCs促进HBsAg特异性CD8+胸腺细胞死亡（图片源自JournalofExperimentalMedicine）
总之，该研究揭示了一种新机制，可通过mMDSC在婴儿和年轻患者的HBV暴露后建立对HBsAg的特异性CD8+T细胞耐受性。该研究提出了一种可能性，即靶向mMDSCs或其迁移应该是治疗尚未完全建立耐受性的婴儿和年轻患者慢性HBV感染的潜在治疗方法。
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