精神分裂症是一种严重的精神疾病，其体征和症状包括幻觉、妄想、言语和行为紊乱、情绪表达减少和认知障碍。现有疗法主要针对阳性症状（幻觉和妄想），对现有抗精神病药物的反应差异很大，大约30%的患者被归类为治疗抵抗。治疗发展缺乏进展的部分原因是对精神疾病的分子病因学了解有限。罕见的编码变异提供了基因功能和疾病发病机制之间最直接的联系。
年4月8日，医院TarjinderSingh等人（近百位研究人员联手合作）在Nature在线发表题为“Rarecodingvariantsintengenesconfersubstantialriskforschizophrenia”的研究论文，该研究通过荟萃分析24,例精神分裂症病例和97,例对照的整个外显子组，该研究揭示10个基因中的超罕见编码变异(URV)赋予精神分裂症的重大风险（优势比为3-50，P2.14×）。这些基因在中枢神经系统神经元中表达最多，并具有多种分子功能，包括突触的形成、结构和功能。
NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体亚基GRIN2A和AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）受体亚基GRIA3的关联为谷氨酸能系统功能障碍作为精神分裂症发病机制假设提供支持。该研究观察到精神分裂症、自闭症谱系障碍、癫痫和严重神经发育障碍之间的罕见变异风险重叠。该研究证明，从精神分裂症的常见变异分析中优先考虑的基因富含罕见的变异风险，这表明常见和罕见的遗传风险因素至少部分收敛于相同的潜在致病生物学过程。即使排除了显著相关的基因，精神分裂症病例仍然携带大量过量的URV，这表明使用这种方法有更多的风险基因等待发现。
另外，年4月8日，德国夏里特大学VassilyTrubetskoy等人（近百位研究人员联手合作）在Nature在线发表题为“Mappinggenomiclociimplicatesgenesandsynapticbiologyinschizophrenia”的研究论文，该研究对多达76,名精神分裂症患者和,名对照者进行的两阶段全基因组关联研究中，报告了个不同基因组位点的常见变异关联。关联集中在中枢神经系统的兴奋性和抑制性神经元中表达的基因中，而不是在其他组织或细胞类型中。使用精细定位和功能基因组数据，该研究确定了个基因（个蛋白质编码），这些基因可能支持其中一些基因座的关联。精细定位的候选基因富含与精神分裂症患者罕见的破坏性编码变异相关的基因，包括谷氨酸受体亚基GRIN2A和转录因子SP4，并且还富含与神经发育障碍中此类变异有关的基因。该研究确定了与精神分裂症病理生理学相关的生物学过程；显示精神分裂症和神经发育障碍中常见和罕见变异关联的趋同；并提供优先基因和变体资源以推进机制研究。
精神分裂症是一种严重的精神疾病，其体征和症状包括幻觉、妄想、言语和行为紊乱、情绪表达减少和认知障碍。这种疾病的终生风险约为0.7%，通常会致残，并将预期寿命缩短近15年。现有疗法主要针对阳性症状（幻觉和妄想），对现有抗精神病药物的反应差异很大，大约30%的患者被归类为治疗抵抗。治疗发展缺乏进展的部分原因是对精神疾病的分子病因学了解有限。
精神分裂症已被确立为具有大量遗传成分，其贡献来自等位基因频谱。最初的理论认为，高遗传性、人群患病率的一致性以及在受影响更密集的家庭中观察到的个体风险增加表明，多基因易感性应该在确定人群中的精神分裂症风险方面起主导作用。全基因组关联研究(GWAS)证实了这一点，现已确定了个常见风险位点。作为一类变异，常见变异解释了大约24%的疾病变异。几种罕见的（MAF0.1%）复发性拷贝数变异（CNV）也与精神分裂症密切相关，例如22q11.2缺失携带者的精神分裂症发病率显著升高。这表明罕见基因破坏突变对个体风险的影响更大（OR=2-60）。
迄今为止所涉及的变异对个体的风险有很大影响，但由于它们的稀有性，它们对人群的整体遗传力的贡献很小。尽管在基因座发现方面取得了这些成功，但从个体关联转向特定基因和疾病机制仍然具有挑战性。由于精神分裂症GWAS中的因果变异主要是非编码的，因此与基因间和内含子元素的精细定位和解释相关的挑战，限制了识别潜在基因、推断它们影响疾病风险的机制和确定影响方向的能力。
稀有编码变体的分析是识别复杂性状基因的有力补充方法。理论预测，自然选择的力量将倾向于在人群中以低得多的频率保持大影响风险变异，例如精神分裂症。早期的精神分裂症测序研究已经确定，超罕见和从头突变导致风险作为一个类别，并优先考虑与疾病相关的组织和过程，特别是观察到神经元基因和突触过程的富集。然而，超稀有编码变体(URV)的分析在提供精神分裂症个体基因发现方面的成功有限，只有一个基因SETD1A被确定为强相关。
精神分裂症外显子组测序元分析(SCHEMA)联盟是作为一项全球协作努力成立的，旨在分析来自许多研究的序列数据，以推进基因发现。在这里，该研究生成、汇总、协调变异鉴定和荟萃分析来自七个大陆人群的24,名精神分裂症患者和97,名对照者的外显子组序列，这项分析是对复杂性状的最大测序研究之一。
研究设计和分析方法（图源自Nature）
该研究揭示10个基因中的超罕见编码变异(URV)赋予精神分裂症的重大风险（优势比为3-50，P2.14×）。这些基因在中枢神经系统神经元中表达最多，并具有多种分子功能，包括突触的形成、结构和功能。
NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体亚基GRIN2A和AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）受体亚基GRIA3的关联为谷氨酸能系统功能障碍作为精神分裂症发病机制假设提供支持。该研究观察到精神分裂症、自闭症谱系障碍、癫痫和严重神经发育障碍之间的罕见变异风险重叠。
该研究证明，从精神分裂症的常见变异分析中优先考虑的基因富含罕见的变异风险，这表明常见和罕见的遗传风险因素至少部分收敛于相同的潜在致病生物学过程。即使排除了显著相关的基因，精神分裂症病例仍然携带大量过量的URV，这表明使用这种方法有更多的风险基因等待发现。
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