质膜破裂是治疗耐药性癌症的一种有前途的策略，但其应用受限于膜溶解分子的低肿瘤选择性。
年3月24日，华南理工大学王均，熊梦华，中山大学鲍燕和中国科学技术大学肖石燕共同通讯在NatureNanotechnology（IF=39）在线发表题为“Atransistor-likepH-sensitivenanodetergentforselectivecancertherapy”的研究论文，该研究报告了“质子晶体管”纳米去污剂的设计，该去污剂可以将肿瘤组织的微妙pH扰动信号转换为选择性癌症治疗的膜溶解活性信号。
该研究发现性能最佳的“质子晶体管”纳米去污剂P(C6-Bn20)可以在0.1pH输入信号下实现32倍的细胞毒性变化。在生理pH值下，P(C6-Bn20)自组装成中性纳米粒子，具有由聚（乙二醇）壳屏蔽的非活性膜解块，表现出低毒性。在肿瘤酸性条件下，其质子化状态的急剧转变诱导形态转变和膜解块的激活，阳离子-π相互作用促进含有苄基的疏水结构域插入细胞膜，从而产生有效的膜解活性。P(C6-Bn20)在小鼠中具有良好的耐受性，并在各种小鼠肿瘤模型中显示出高抗肿瘤功效。
质膜破裂(PMR)诱导的细胞死亡通常绕过靶细胞的细胞内信号通路，忽略其耐药谱和代谢异质性，为治疗耐药病原体感染和癌症开辟了有前景的策略。溶膜分子，例如宿主防御蛋白/肽和阳离子聚合物，通常具有常见的两亲结构，包括阳离子和疏水部分。阳离子残基对细菌和癌细胞的带负电的细胞膜产生强烈的静电吸引力，随后将疏水区域插入磷脂双层中，从而诱导去污剂样的膜分解作用。然而，两亲结构也是它们对正常组织/细胞具有高毒性的主要原因。因此，膜解分子应用的关键是实现对靶细胞的高选择性，同时尽量减少它们对正常组织细胞的毒性。
两亲性结构的物理化学参数的微妙平衡，如阳离子性（净电荷）、疏水性、两亲性和结构倾向，由于病原微生物和哺乳动物细胞之间细胞膜的结构和组成存在很大差异，因此能够开发对病原体具有高选择性的膜分解分子。此外，研究人员开发了选择性膜分解分子，其功能域响应受感染组织显著不同的微环境而激活，例如高浓度的细菌酶，以及响应胃酸度（pH5.0）。然而，在肿瘤组织/细胞与正常组织/细胞之间存在细微差异的情况下，实现用于癌症治疗的高选择性溶膜分子是一项挑战。
在这里，该研究设计了一个“质子晶体管”纳米去污剂(pTNT)库，该库可以放大细微的pH扰动信号并将其转化为膜溶解活性的急剧变化，从而在微酸性(~pH7.0–6.5)[与生理pH值（~pH7.4）相比]的肿瘤微环境中实现选择性PMR。pTNT由聚（乙二醇）（PEG）嵌段和包含可电离叔胺片段（乙基哌啶（C6））和疏水片段的pH响应性膜解嵌段（MB）组成。这些pTNT在过渡pH(pHt)上表现出膜分解活性的急剧转变，这可以通过调节疏水链段的种类和摩尔分数来控制。
pTNT的构建（图源自NatureNanotechnology）
在高pH环境（pHpHt）中，pTNT自组装成具有非活性MB的中性纳米颗粒，其中大部分叔胺被去质子化和疏水，被PEG壳屏蔽在致密的核心中，导致最小的膜溶解活性（“关闭”状态）。在低pH环境（pHpHt）中，pTNT在C6质子化急剧增加后转化为阳离子纳米颗粒或含有活化MB的聚合物链，导致有效的膜分解活性（ON状态）。
该研究进行了筛选并确定了最优的pTNTP(C6-Bn20)，在生理pH值(pH7.4)下毒性最小，在肿瘤酸性(pH6.8)下毒性高。然后，在体外研究了P(C6-Bn20)的pH依赖性结构和活性特征。最后，在小鼠模型中评估了P(C6-Bn20)的抗肿瘤功效和生物相容性。所有这些实验表明，pTNT能够在酸性肿瘤组织中实现选择性PMR。该研究为设计特异性诱导肿瘤PMR的选择性抗癌药物提供了一种方法。
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