人类内源性逆转录病毒，也称为LTR元件，可以与转录因子结合，并在不同的生物学环境中以不同的组蛋白修饰为标志。最近，个别LTR或LTR的某些亚类，如LTR7/HERVH和LTR5_Hs/HERVK家族已被确定为顺式调节元件。但是，仍有许多功能未知的LTR元素。年4月22日，武汉大学蒋卫团队在NucleicAcidsResearch（IF=17）在线发表题为“Activeendogenousretroviralelementsinhumanpluripotentstemcellsplayaroleinregulatinghostgeneexpression”的研究论文，该研究通过在人类胚胎干细胞(ESC)中整合98个ChIP-seq数据，剖析了组蛋白修饰和LTR调控图谱，并注释了富集增强子/启动子相关组蛋白标记的活性LTR。值得注意的是，该研究发现MER57E3在功能上充当近端调节元件以激活相应的ZNF基因。此外，HERVK转录本主要在细胞核中起作用以激活相邻基因。由于LTR5_Hs/LTR5与许多早期胚胎特异性转录因子结合，该研究进一步研究了不同多能状态下的表达动力学。LTR5_Hs/LTR5/HERVK在幼稚ESC和扩展多能干细胞(EPSC)中表现出更高的表达水平。在功能上，具有高活性的LTR5_Hs/LTR5可以作为调节宿主基因的远端增强子。最终，该研究不仅提供了人类胚胎干细胞中LTRs的综合调控图谱，还探索了宿主基因组中MER57E3和LTR5_Hs/LTR5的调控模型。
LTR占人类基因组的8%，来源于感染生殖细胞的逆转录病毒。作为转座因子的主要成分，LTR的扩增被认为对基因组稳定性有害，因此，在大多数情况下，LTR被各种抑制性表观遗传机制沉默，例如DNA甲基化、H3K9me3、PRC1/2复合物和piwi/piRNA通路。LTR参与许多病理过程，例如神经退行性疾病、癌症进展和炎症性肠病。此外，LTR还参与正常的生物过程，最近的报告表明，物种特异性LTR塑造了其特定的早期胚胎发育过程，对胚胎发育至关重要。
一些研究表明，LTR可以富集某些活性组蛋白修饰和转录因子，并作为顺式调节元件来调节宿主基因表达。在物种进化过程中，所有转座因子都会积累突变并逐渐失去其转录因子结合位点基序，从而降低调节宿主基因的能力。也就是说，进化年龄越小，转座子越接近全长，积累的突变越少，转座子调控能力越强。
LTR似乎不可避免地会随着表观遗传重塑过程而被重新激活，尤其是在早期胚胎和多能干细胞中。例如，HERVL和MERVL元件在早期胚胎发育中通过DUX4/mDux激活分裂阶段基因的一个子集。在小鼠ESC中，MERVL可以标记具有高水平2细胞特异性转录物的罕见瞬时细胞群，并广泛用作2细胞样多能细胞的报告基因。在人类多能干细胞中，大多数研究集中在年轻的LTR，如LTR7/HERVH和LTR5_Hs/HERVK。
文章模式图（图源自NucleicAcidsResearch）
LTR7/HERVH转录本位于细胞核中，可作为lncRNA确定人类ESC身份，或在ESC中建立多能特异性拓扑相关域(TAD)边界，最终对维持干细胞的多能性至关重要。首次发现LTR5_Hs/HERVK被重新激活并有助于人类早期胚胎和多能细胞的先天免疫。LTR5_Hs/HERVK可以激活人类幼稚多能干细胞中的囊胚特异性基因，并发现激活的ZNF可以反馈调节逆转录转座子活性。尽管取得了这些进展，但对早期胚胎或人类多能干细胞中LTR的调控格局的系统理解仍然很混乱，并且仍有许多功能性LTR有待剖析。
在这项研究中，旨在确定人类多能干细胞中新的潜在功能性LTR。该研究首先根据ENCODE数据集绘制了人类ESC中LTR的系统组蛋白修饰图。该研究发现一些LTR表现出与启动子或增强子相似的组蛋白修饰特征。值得注意的是，MER57E3主要位于ZNF基因转录起始位点（TSS）的下游；LTR5_Hs/LTR5/HERVK属于最年轻的LTR，仍然保留原病毒的特性，可以产生HERVK转录本。
为了进一步确定LTR的潜在作用，该研究在人类ESC中采用了可诱导的CRISPRi系统来抑制感兴趣的LTR的活性。该研究还通过基序分析探索了这些LTR亚类的上游调控，并通过荧光素酶报告基因分析对其进行了验证。重要的是，LTR5_Hs/LTR5的活性与多能状态相关，因此该研究进一步剖析了LTR5_Hs/LTR5在常规人类ESC和新衍生的无饲养层扩展多能干细胞(ffEPSC)中的作用。
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