尽管扩展的多能干细胞(EPSCs)具有形成胚胎和胚胎外谱系的潜力，但它们的转录调控机制与胚胎干细胞(ESCs)的转录调控机制有何不同仍不清楚。
年4月15日，中国科学院广州生物医药与健康研究院/广州医科大学姚红杰团队在NucleicAcidsResearch（IF=17）在线发表题为”YY1safeguardmultidimensionalepigeneticlandscapeassociatedwithextendedpluripotency“的研究论文，该研究发现YY1与EPSC中特定的开放染色质区域结合。EPSCs中Yy1的缺失导致基因表达模式更类似于ESCs，而不是对照EPSCs。此外，Yy1缺失触发了一系列表观遗传串扰活动，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和高级染色质结构的变化。EPSCs中Yy1的缺失破坏了EPSC特异性基因（包括Dnmt3l）的增强子-启动子(EP)相互作用。
Yy1缺失导致DNA低甲基化，并通过促进CCCTC结合因子(CTCF)介导的围绕其基因座的EP相互作用的形成，上调Kdm5c和Hdac6的表达，从而显著降低H3K4me3和H3K27ac在EPSC特异性基因启动子上的富集。此外，单细胞RNA测序(scRNA-seq)实验表明，YY1是从EPSCs体外衍生胚外内胚层(XEN)样细胞所必需的。总之，这项研究表明，YY1是与扩展多能性相关的多维表观遗传串扰的关键调节因子。
小鼠胚泡在植入前由以下三个谱系组成：外胚层(EPI)，它是所有胚胎胚层的前体，以及胚外谱系，包括原始内胚层(PrE)和滋养外胚层(TE)。胚胎干细胞(ESC)和滋养层干细胞(TSC)可分别来自EPI和TE，而胚胎外内胚层(XEN)细胞则来自PrE。传统上，ESC是在含有两种抑制剂PD和CHIR的确定培养基中培养的，这两种抑制剂主要有助于胚胎谱系，但在胚胎外组织发育方面的能力有限。
最近，具有扩展发育潜力的ESC被命名为扩展多能干细胞(EPSC)或扩展的潜在干细胞，已经衍生出能够对嵌合体中的胚胎和胚胎外谱系做出贡献。事实上，EPSC可用于在体外衍生TSC和XEN细胞。此外，可以从EPSC生成胚泡样结构，为了解早期胚胎发生提供独特的体外模型。
EPSCs在遗传和表观遗传水平上的稳定性可能有助于这些细胞的强大发育潜能。与ESC相比，EPSC在长期培养后显示出较低水平的拷贝数变异(CNV)突变，遗传稳定性得到改善。EPSC在DNA上的5mC修饰整体水平高于ESC，并且在长期培养后仍保留H19和Snrpn基因座的正常基因组印记，表明它们的表观遗传稳定性。此外，EPSC比ESC具有更多由组蛋白H3K4me3和H3K27me3标记的二价基因。除此之外，该领域对EPSC表观遗传特征的研究还较少。
文章模式图（图源自NucleicAcidsResearch）
YY1是一种Gli-Kruppel型锌指转录因子，它结合活性增强子和启动子近端元件并形成促进这些DNA元件的EP相互作用的二聚体。此外，YY1参与印迹基因和X染色体失活(XCI)的调节。卵子发生过程中Yy1敲低导致Peg3和Xist上的DNA甲基化缺失。YY1对早期胚胎发生和成体组织形成至关重要，其缺乏会导致小鼠胚胎发育过程中的着床期死亡。此外，YY1通过ESC中的BAF复合物靶向启动子和超级增强子，正向调节转录。然而，YY1在调节EPSCs扩展发展潜力中的作用仍不清楚。
在这项研究中，发现EPSCs中Yy1的缺失引发了DNA甲基化、组蛋白修饰和高级染色质结构之间的一系列表观遗传串扰。Yy1敲低减少了胎盘发育特异性基因之间的EP相互作用。Yy1缺失全面降低了DNA甲基化，促进了CTCF与EPSCs中低甲基化DNA区域的结合，并进一步增强了CTCF介导的组蛋白H3K4me3去甲基化酶基因Kdm5c和组蛋白去乙酰化酶基因Hdac6的EP相互作用，从而促进了这些基因的表达。
这些变化导致H3K4me3和H3K27ac在EPSC特异性基因启动子上的富集减少。此外，体外F4H诱导的分化实验与scRNA-seq分析相结合表明YY1在调节EPSCs向XEN样细胞表型分化中起重要作用。总之，这项研究表明，YY1是与扩展多能性相关的多维表观遗传串扰的关键调节因子。
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