从年开始，复旦大学邵志敏团队在MolecularCancer，CellMetabolism，CellResearch，CancerResearch，NatureCommunications，JournalofClinicalOncology，CancerCell等发表了项研究成果，综述及述评文章，在乳腺癌治疗领域取得了重要进展。由于篇幅有限，iNature盘点了邵志敏最近发表的14篇研究成果：
免疫检查点抑制剂对三阴性乳腺癌（TNBC）有很好的疗效；然而，它们仅使一部分患者受益，强调了共同靶向替代途径和选择最佳患者的必要性。年3月25日，复旦大学邵志敏，江一舟及王中华共同通讯MolecularCancer（IF=27）在线发表题为“CombinedangiogenesisandPD-1inhibitionforimmunomodulatoryTNBC:conceptexplorationandbiomarkeranalysisintheFUTURE-C-Plustrial”的研究论文，该研究在FUSCC队列中进行了探索性分析，以描述一种新的患者选择方法和TNBC免疫治疗的可操作靶点。该研究发现CD8阳性可以识别TNBC的免疫调节亚群，更有可能从免疫治疗中受益，并且血管生成是促进检查点阻断的可行靶标。该研究进行了II期FUTURE-C-Plus试验，以评估在晚期免疫调节TNBC患者中联合famitinib（一种血管生成抑制剂）、camrelizumab（一种PD-1单克隆抗体）和化疗的可行性。在48名入组患者中，客观缓解率为81.3%（95%CI，70.2-92.3），中位无进展生存期为13.6个月（95%CI，8.4-18.8）。没有报告与治疗相关的死亡。CD8和/或PD-L1阳性肿瘤患者从该方案中获益更多。PKD1体细胞突变表明更差的无进展生存期和总生存期。总之，该研究证实了三联方案在免疫调节性TNBC中的有效性和安全性，并揭示了结合CD8、PD-L1和体细胞突变来指导临床决策和治疗的潜力。
年3月11日，复旦大学邵志敏，赵超及江一舟共同通讯在CellMetabolism在线发表题为”ThemicrobialmetabolitetrimethylamineN-oxidepromotesantitumorimmunityintriple-negativebreastcancer“的研究论文，该研究结果为微生物-代谢物-免疫串扰提供了新的见解，并表明微生物代谢物，如TMAO或其前体胆碱，可能代表一种新的治疗策略，以提高TNBC免疫治疗的功效（点击阅读）。年2月1日，复旦大学江一舟及邵志敏共同通讯在CellResearch在线发表题为”Comprehensivemetabolomicsexpandsprecisionmedicinefortriple-negativebreastcancer“的研究论文，该研究揭示了TNBC代谢组学的临床意义，它不仅可以优化转录组亚型系统，还可以提出新的治疗靶点。该代谢组学数据集可作为促进TNBC精准治疗的有用公共资源（点击阅读）。年12月1日，医院柳素玲/张立行/邵志敏和复旦大学脑科学研究院张孝勇教授合作在CancerResearch杂志在线发表了题为“ALDH1A1activityintumor-initiatingcellsremodelsmyeloid-derivedsuppressortopromotebreastcancerprogression”的研究性论文，该研究证明ALDH1A1酶活性促进乳腺肿瘤的生长。这项研究阐明了ALDH1A1酶活性如何调节免疫系统促进肿瘤的发展，发展了恶性乳腺癌的新治疗策略他（点击阅读）。年8月13日，复旦大学邵志敏及余科达共同通讯在JAMAOncology在线发表题为“EffectofAdjuvantPaclitaxelandCarboplatinonSurvivalinWomenWithTriple-NegativeBreastCancer，APhase3RandomizedClinicalTrial”的研究论文，该3期随机临床试验在中国9医院进行。该研究表明紫杉醇加卡铂方案是可手术的TNBC患者的有效替代辅助化疗选择。在分类亚组中，应进一步研究对PCb敏感的TNBC子集（点击阅读）。年6月1日，复旦大学邵志敏团队在JournalofClinicalOncology在线发表题为“AdjuvantCapecitabineWithDocetaxelandCyclophosphamidePlusEpirubicinforTriple-NegativeBreastCancer(CBCSG):AnOpen-Label,Randomized,Multicenter,PhaseIIITrial”的研究论文，这项随机、开放标签的III期试验是在中国进行的。该研究发现将卡培他滨加入3个周期的多西他赛，然后加入3个周期的含卡培他滨而非氟尿嘧啶的3种蒽环类药物组合可显著改善TNBC的DFS，且没有新的安全问题（点击阅读）。年11月10日，复旦大学邵志敏，胡欣及江一舟共同通讯在CellMetabolism在线发表题为“Metabolic-Pathway-BasedSubtypingofTriple-NegativeBreastCancerRevealsPotentialTherapeuticTargets”的研究论文，该研究使用多组学数据库（n=，是迄今为止最大的数据库）调查了TNBC中的代谢失调。该研究分析证明了TNBCs的代谢异质性，并使针对独特肿瘤代谢谱的个性化疗法得以发展（点击阅读）。年11月10日，复旦大学上海癌症中心邵志敏，胡欣，国家人类基因组研究中心黄薇共同通讯在NatureCommunications上在线发表了题为“CharacterizationofthegenomiclandscapeandactionablemutationsinChinesebreastcancersbyclinicalsequencing”的研究论文，该研究收集了例配对的乳腺癌标本和外周血标本，并统计所有乳腺癌患者的基本临床病理信息，全面分析乳腺癌队列的基因组数据，绘制出国内首个千人乳腺癌基因变异图谱。这也是目前最大规模的单中心中国人群乳腺癌基因突变图谱。这项研究提供了中国乳腺癌最大的基因组图谱、突变特征和潜在的分子靶点的数据，对中国乳腺癌患者精确治疗的临床意义和转化价值有重要的指导意义（点击阅读）。年11月5日，复旦大学邵志敏等团队在JournaloftheNationalCancerInstitute在线发表题为“Molecularfeaturesandfunctionalimplicationsofgermlinevariantsintriple-negativebreastcancer”的研究论文，该项研究利用医院例三阴性乳腺癌患者全部基因测序数据，进一步研究中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异的分子特征及其临床意义，有望使三阴性乳腺癌精准治疗“云开雾散”。研究发现，16%的三阴性乳腺癌患者存在至少一种致病或可能致病的胚系变异；54.1%的胚系变异可见体细胞等位基因特异失衡；与高加索人或非洲裔美国人患者相比，中国乳腺癌患者RAD51D胚系变异比例较高。中国患者“特有”的RAD51D胚系变异会引起RAD51D蛋白较不稳定，进而导致同源重组修复缺陷。临床实践证实，存在这部分患者的肿瘤对药物PARP抑制剂较敏感（点击阅读）。年7月27日，复旦大学邵志敏及王中华共同通讯在CellResearch在线发表题为“Molecularsubtypingandgenomicprofilingexpandprecisionmedicineinrefractorymetastatictriple-negativebreastcancer:theFUTUREtrial”的研究论文，该研究对难治性转移性TNBC患者并进行分层，并归入以下七个方面之一：（A）含有卡培他滨/吡替替尼，（B）具有CDK4/6抑制剂/雄激素受体抑制剂，（C）抗PD-1/nab-紫杉醇（D）PARP抑制剂等。该研究纳入69例意向性治疗（ITT）患者中，有20例（29.0％）实现了客观反应率。结果表明，在ITT人群中，尤其是免疫疗法（C组）达到了最高的客观反应率（52.6％）。TOP2A和CD8免疫组织化学评分的体细胞突变可能具有预测TNBC免疫调节亚型免疫治疗反应的潜力。总之，Ib/IIFUTURE阶段试验提出了TNBC治疗的新概念，证明了基于亚型的靶向治疗难治性转移性TNBC的临床益处（点击阅读）。年9月3日，中科院上海生理生化细胞所曾艺团队与复旦大学邵志敏团队等人在CellResearch杂志发表题为“ProteinCreceptorisatherapeuticstemcelltargetinadistinctgroupofbreastcancers”的研究论文，该研究发现PROCR可作为生物标志物将TNBC分层为临床相关亚组，并可为该肿瘤亚型提供新的靶向治疗策略（点击阅读）。年3月８日，复旦大学邵志敏、上海市健康与疾病基因组学重点实验室黄薇、复旦大学石乐明、上海科技大学生命科学与技术学院王鹏团队等人在CancerCell上在线发表了题为“GenomicandTranscriptomicLandscapeofTriple-NegativeBreastCancers:SubtypesandTreatmentStrategies”的研究论文。该研究全面分析了例原发性三阴性乳腺癌（TNBC）队列的临床，基因组和转录组学数据，研究结果提供的TNBC综合概况将作为进一步推进TNBC理解和精确治疗的参考（点击阅读）。年3月16日，复旦大学邵志敏、余科达及柳素玲共同通讯在ScienceAdvances在线发表题为“Theendogenousretrovirus-derivedlongnoncodingRNATROJANpromotestriple-negativebreastcancerprogressionviaZMYND8degradation”的研究论文，该研究发现人内源性逆转录病毒来源的LncRNATROJAN（特洛伊），就是一个潜伏在人体内的特洛伊木马，它在三阴性型乳腺癌细胞中过表达，促进三阴性乳腺癌的进展。年４月１０日，复旦大学邵志敏研究组等人在Nature Communications上在线发表了题为“CharacterizationofPIK3CAandPIK3R1somaticmutationsinChinesebreastcancerpatients”的研究论文，该研究确定PIK3CA（44％），PIK3R1（17％），AKT3（15％）和PTEN（12％）中的体细胞突变在中国乳腺癌患者中普遍且多样化，并鉴定出60个新突变。提高了对乳腺癌中PI3K有影响突变的理解，并且对精确肿瘤学中PI3K靶向治疗具有重要意义（点击阅读）。针对程序性死亡1（PD-1）/PD-1配体（PD-L1）轴的抗体免疫检查点疗法已逐渐成为多种“免疫热”肿瘤的标准治疗方法，这些肿瘤具有高浸润性细胞毒性淋巴细胞和免疫相关分子的共表达。阻断PD-1/PD-L1已成为三阴性乳腺癌(TNBC)全身治疗的一个突破，与化疗联合带来了巨大的疗效。尽管发现PD-L1表达可有效识别将从免疫治疗中受益的患者并广泛用于临床，但这种生物标志物并不总是有效。
在III期KEYNOTE-试验中，尽管在CPS≥20亚组中发现了生存曲线和潜在益处的晚期分离，但与抗PD-1抗体pembrolizumab单药治疗相比，未能证明总体生存(OS)益处化疗。这些结果表明，未来的研究应该更准确地破译患者亚群，并为TNBC患者提供更有效的组合方案。
TNBC包括具有不同临床和生物学行为的分子亚型。组织学上“简单”的TNBC已被证明是异质的，并且在临床和分子上是复杂的。其中，免疫调节亚群的特点是免疫细胞信号传导升高，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）增加以及免疫刺激和免疫抑制分子（如PD-L1）的高表达。为了促进基于亚型的精准治疗，引入了CD8来定义该患者亚组，并在Ib/II期FUTURE试验中验证了其实用性。
简而言之，对于重度治疗的CD8阳性免疫调节TNBC，16名可评估患者中有10名（62.5%）在卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗的第一次基线后评估中实现了客观缓解。基于获得的巨大疗效，研究人员旨在进一步扩大免疫调节亚型的使用范围并筛选新的联合免疫治疗策略。
基于PFS的活检标本的基线生物标志物结果（图源自MolecularCancer）
鉴于细胞毒性细胞浸润的重要性，阐明可能阻碍CD8+T细胞浸润和功能的临床可靶向途径非常重要。许多研究旨在重新激活CD8+T细胞，例如抑制糖酵解代谢可增强CD8+T细胞记忆和抗肿瘤功能，支持潜在的联合策略。然而，考虑到代谢抑制剂的潜在毒性，目前还没有适用于临床的治疗方法。尽管有广泛的研究试图重新激活CD8+T细胞，但这些策略受到可能的药物毒性、低生物利用度、高成本等的限制，有待进一步探索。
在这项研究中，进行了彻底的探索性分析，并证实CD8阳性可以识别TNBC的免疫调节亚群，从免疫治疗中受益的可能性更高。该研究还发现血管生成是低CD8+T细胞浸润患者的一个关键鉴别特征，其抑制剂可以促进检查点阻断。基于这些发现，研究人员启动了一项概念验证II期试验，以评估法米替尼、卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇三联疗法在晚期免疫调节TNBC患者中的疗效和安全性，并确定了预测性生物标志物以指导进一步的患者选择。
该研究进行了II期FUTURE-C-Plus试验，以评估在晚期免疫调节TNBC患者中联合famitinib（一种血管生成抑制剂）、camrelizumab（一种PD-1单克隆抗体）和化疗的可行性。在48名入组患者中，客观缓解率为81.3%（95%CI，70.2-92.3），中位无进展生存期为13.6个月（95%CI，8.4-18.8）。没有报告与治疗相关的死亡。CD8和/或PD-L1阳性肿瘤患者从该方案中获益更多。PKD1体细胞突变表明更差的无进展生存期和总生存期。总之，该研究证实了三联方案在免疫调节性TNBC中的有效性和安全性，并揭示了结合CD8、PD-L1和体细胞突变来指导临床决策和治疗的潜力。
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