缺氧是一种生理应激，经常发生在实体组织中。自噬是真核细胞中普遍存在的一种降解/再循环系统，使细胞对多种应激源具有耐受性。然而，低氧引发自噬的机制尚不清楚。
年3月4日，四川大学刘锐团队在NatureCommunications在线发表了题为“Oxygen-sensitivemethylationofULK1isrequiredforhypoxia-inducedautophagy”的研究论文，该研究证明了蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)催化自噬起始蛋白ULK1在精氨酸(Rme2S)处的对称二甲基化，这一修饰被赖氨酸去甲基酶5C(KDM5C)去除。尽管PRMT5介导的甲基化没有变化，但低氧水平降低了KDM5C的活性，并导致ULK1Rme2s的积累。
ULK1的二甲基化促进了T处的自磷酸化，这是ULK1激活的先决条件，随后导致Atg13和Beclin1的磷酸化，自噬小体的形成，线粒体的清除和氧耗的减少。此外，ULK1RK突变体的表达抑制了细胞在低氧条件下的增殖。总之，该研究发现ULK1的氧敏感甲基化通过促进自噬诱导，在低氧应激适应中起重要作用。
缺氧是由氧气供应不足引起的，氧气是各种生物酶反应的辅因子或底物。在低氧环境中，细胞可能通过促进血管生成以增加供氧或增强线粒体清除以限制氧气消耗而获得耐受性。低氧诱导因子(HIF)作为传感器检测细胞氧水平，并在低氧条件下与低氧反应元件结合，从而启动其靶基因的转录。由于微循环障碍，快速生长的肿瘤中的氧气供应经常受到损害，不可避免地导致肿瘤细胞的低氧应激。
自噬是细胞在多种压力下的适应性反应之一，它使细胞内的物质被运送到溶酶体进行降解，然后产物可以输出到细胞质中进行回收。自噬在所有真核生物中是一个高度保守的过程，通过清除受损的大分子甚至细胞器，在调节细胞代谢和组织动态平衡方面发挥着重要作用。另一方面，自噬异常与包括癌症在内的人类疾病密切相关。
低氧条件下ULK1甲基化和自噬诱导的动态模型（图片源自NatureCommunications）
自噬是由复杂的分子网络调控的。ATG1/UNC-51与自噬激活蛋白1(ULK1)一样，是自噬启动的关键调控因子。在自噬诱导的早期阶段，激活的ULK1调节含有Atg14L的空泡分选蛋白34(Vps34)复合体的募集。然后，ULK1使Vps34的结合伙伴Beclin1磷酸化，从而增强Vps34复合体的活性。Vps34是哺乳动物中唯一的III类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，它磷酸化磷脂酰肌醇(PI3P)产生3-磷酸磷脂(PI3P)，这是吞噬体膜延伸所必需的。最后，两个类似泛素的连接系统促进微管相关蛋白1轻链3(LC3)的脂化，导致货物识别和在自噬体内包装。尽管HIF1α通过释放Beclin1而在诱导自噬中发挥重要作用，但在低氧应激下启动自噬的机制尚不清楚。
在这项研究中，该研究证明了受PRMT5和KDM5C控制的ULK1精氨酸(R)的对称二甲基化对氧气的可获得性很敏感。ULK1的这种修饰促进了自噬小体的形成和线粒体的清除，是细胞适应低氧应激所必需的。总之，该研究发现ULK1的氧敏感甲基化通过促进自噬诱导，在低氧应激适应中起重要作用。
参考消息：