肿瘤发生环境，特别是异常过表达的致癌microRNAs，在肿瘤进展的各种活动中起着关键作用。然而，开发有效利用和操纵这些致癌microRNAs用于肿瘤治疗的策略仍然是一个挑战。
年2月15日，西安交通大学陈鑫和张彦民共同通讯在AdvancedMaterials（IF=31）杂志上发表了题为“IntelligentGoldNanoparticleswithOncogenicMicroRNA-dependentActivitiestoManipulateTumorigenicEnvironmentsforSynergisticTumorTherapy”的研究论文，为了应对这一挑战，该研究制备了以金纳米粒子为核心，以反义寡核苷酸为外壳的球形核酸。与寡核苷酸外壳交联的是阿霉素偶联的DNA序列(DNA-DOX)。寡核苷酸外壳的设计目的是捕获过表达的miR-21/miR-，并在肿瘤蓄积后抑制这些致癌miRNAs在肿瘤细胞中的表达，以操纵遗传环境进行准确的基因治疗。
这一过程进一步诱导了这些SNAs的聚集，不仅产生了光热剂，实现了原位按需光热治疗，而且扩大了SNAs的尺寸，提高了SNAs在肿瘤中的滞留时间，用于持续治疗。相关miRNAs的捕获同时触发DNA-DOX从SNAs的细胞内释放，以提供肿瘤特异性化疗。总之，该研究结果表明，该联合治疗策略具有良好的抑瘤效果和较高的荷瘤小鼠存活率，有望成为一种有效的肿瘤治疗方法。
MicroRNAs(MiRNAs)是一种短的非编码RNA分子，在不同的细胞进程中调节基因表达。据报道，一些特定的miRNAs，如miR-21和miR-，在许多类型的肿瘤细胞中表达异常上调。MiRNAs的上调与肿瘤进展过程中肿瘤微环境的各种特征，如肿瘤细胞的增殖、分化和迁移密切相关，很少有研究使用反义寡核苷酸来抑制这些过表达的致癌基因miRNAs，以期产生有效的肿瘤治疗。为了提供更多的反义寡核苷酸，人们探索了各种靶向纳米载体。然而，即使这样，这些基于反义寡核苷酸的遗传治疗的疗效仍然不足以用于临床应用。这可能是由于反义寡核苷酸的生物稳定性低和脱靶效应，以及肾/肝对纳米载体的非特异性摄取和它们在肿瘤内的较差保留所致。
为了提高治疗效果，已经研究了几种策略，通过开发定制的纳米颗粒系统，将抑制致癌miRNAs与化疗和/或光热治疗相结合。然而，除了纳米材料的肿瘤保留率差的常见问题外，这些策略通常被设计为激活反义寡核苷酸用于基因治疗，并通过两种不同的过程释放抗肿瘤药物用于化疗。这是不可避免的，因为使用了不同的机制将这些不同的成分装载到纳米颗粒系统中。但这种方法有可能使治疗激活在空间和/或时间上分离，这将阻碍协同效应。
此外，常规光热制剂在肿瘤细胞和肿瘤组织内/周围的健康细胞中提供无差别的光热对流也可能引起意想不到的副作用。因此，开发一种在健康细胞中无活性且无害的智能纳米复合体非常重要，同时它仅在肿瘤细胞内长期执行基因治疗、化疗和光热治疗的单一触发反应，有望达到高效的治疗效果，而对正常组织和/或器官的损害可忽略不计。
球形核酸的结构及治疗机制示意图（图片源自AdvancedMaterials）
在这项研究中，该研究利用金纳米粒子(AuNPs)制备了两种类型的球形核酸(SNAs)，它们有望提供多种治疗方法，包括致癌miRNAs抑制(控制遗传环境)、致癌miRNAs触发药物释放和致癌miRNAs依赖的光热对流(利用遗传环境)，用于有效、准确和持续的肿瘤治疗。
在该研究中，AuNPs被用作可调的光热试剂，它能够在从单分散状态转换到聚集状态后具有选择性的光热性质。寡核苷酸作为抑制剂，通过互补配对抑制致癌miRNAs的表达，用于基因治疗。此外，由于SNA1、SNA2DOX和肿瘤细胞中过表达的miR-21之间的设计偶联，对AuNPs的修饰还确保了AuNPs的聚集只发生在肿瘤特异性光热治疗的肿瘤细胞中。此外，DOX与SNA2DOX上的miR-互补序列结合，一旦颗粒遇到致癌miR-，就同步进行基因治疗和化疗，在一个纳米颗粒系统中提供协同的致癌miRNA抑制、化疗和光热治疗。
总之，该研究结果表明，该联合治疗策略具有良好的抑瘤效果和较高的荷瘤小鼠存活率，有望成为一种有效的肿瘤治疗方法。
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